Laboratorio Células Madre y Reparación Neural

Investigador principal

Dr. Charo Sánchez Pernaute
rpernaute@inbiomed.org

La Dra. Sanchez-Pernaute es neuróloga e investigadora y tiene una amplia formación en el área de terapia experimental celular y molecular para la enfermedad de Parkinson, así como en células madre embrionarias y diferenciación dopaminérgica. Licenciada en Medicina y especialista en Neurología, realizó sus estudios doctorales en la UAM bajo la dirección del Dr. García de Yébenes, enfocados al desarrollo de modelos experimentales de enfermedad de Parkinson. En 1998 se trasladó a Estados Unidos donde realizó una estancia postdoctoral en el laboratorio de Krys Bankiewicz en el National Institute for Neurological Disorders and Stroke (NINDS) y en colaboración con el laboratorio del Dr Ron McKay comenzó trabajar con células madre embrionarias murinas para generación de neuronas dopaminérgicas transplantables en modelos de Parkinson. En diciembre de 2000 se trasladó a la Universidad de Harvard, al laboratorio del Dr Isacson en McLean hospital, siendo desde 2004 Assistant Professor in Neurology y desde 2005 miembro del Harvard Stem Cell Institute. Durante este tiempo ha continuado de forma prioritaria el estudio de las céluals pluripotentes de primates y humanas para la generación de neuronas DA funcionales. Asimismo, ha mantenido su interés en la aplicación de técnicas de neuroimagen funcional (tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética) para el estudio de mecanismos y la evaluación in vivo de nuevas terapias en modelos experimentales de Parkinson en roedores y primates. En Diciembre de 2007 se une a Inbiomed para iniciar el programa de terapia celular en enfermedad de Parkinson.

Interés científico

El objetivo de nuestro laboratorio es obtener neuronas dopaminérgicas, con identidad mesencefálica y capacidad funcional in vivo, a partir de células madre pluripotentes, que en un futuro puedan aplicarse en pacientes que sufren enfermedad de Parkinson.

En pacientes con enfermedad de Parkinson el transplante de neuroblastos mesencefálicos fetales puede restaurar la función nigroestriatal comprometida por la degeneración de las neuronas dopaminérgicas (Méndez et al 2005). Esta estrategia está limitada por la escasa disponibilidad y dificultad para la estandarización del tejido fetal. Las células madre pluripotentes ofrecen la posibilidad de obtener in vitro neuronas dopaminérgicas para su aplicación en terapias regenerativas.

¿Por qué utilizamos células madre embrionarias o pluripotentes? Por su versatilidad y capacidad de proliferación las células madre embrionarias constituyen una fuente idónea para la generación de neuronas de calidad y en cantidad necesarias para aplicaciones en terapia celular, desarrollo de modelos y estudio de mecanismos patógenicos in vitro y evaluación de moléculas terapéuticas. Nuestro interés se centra en la generación de neuronas dopaminérgicas con fenotipo mesencefálico correcto y capaces de restablecer la función nigroestriatal in vivo. Unicamente a partir de células pluripotentes es posible obtener neuronas dopaminergicas que poseen una identidad regional y celular correcta y tienen por tanto la potencialidad de integrarse en el circuito nigroestriatal.

En los proyectos actuales investigamos factores que especifican y mantienen la identidad de este grupo de neuronas que nos posibiliten el diseño de mecanismos de selección y optimización para obtener poblaciones adecuadas para transplante. La capacidad funcional de estas neuronas DA se examina en modelos animales experimentales de Párkinson. Además mediante reprogramación celular, podemos obtener neuronas derivadas de células de pacientes con diversas variantes de enfermedad de Parkinson para el desarrollo de modelos predictivos in vitro y el estudio de los mecanismos patogénicos que nos permitan investigar terapias eficaces contra la progresión del proceso degenerativo.

Staff

Investigadores Postdoctorales:
Rakel López de Maturana
Patricia del Río Medina

Estudiante predoctoral (FPI, MICINN):
Julio César Aguila Benítez

Asistentes de investigación:
Nerea Vázquez
Amaia Sousa

Prácticas:
Aizea Morales
Ana Martínez Riaño
Alba Clara Fernández
Johanna Dahlqvist

Publicaciones

Cell Therapy:

Sánchez Pernaute R, Lee H, Yoshizaki T, Patterson M, Reske-Nielsen C, Sonntag KC, Studer L, Isacson O. Parthenogenetic dopamine neurons from primate ES cells restore function in experimental Parkinson disease. Brain. 2008 Aug;131(Pt 8):2127-39. Epub 2008 Jul 22.
Pruszak J, Sonntag KC, Aung MH, Sanchez-Pernaute R, Isacson O. Markers and methods for cell sorting of human embryonic stem cell-derived neural cell populations. Stem Cells 2007; 25:2257-68.
Sonntag KC, Pruszak J, Yoshizaki T, van Arensbergen J, Sanchez-Pernaute R, Isacson O. Enhanced yield of neuroepithelial precursors and midbrain-like dopaminergic neurons from human embryonic stem cells using the BMP antagonist Noggin. Stem Cells 2007; 25:411-8.
Sonntag KC, Sánchez Pernaute R. Tailoring human embryonic stem cells for therapy development in neurodegenerative diseases. Current Opin Investig Drugs 2006; 7:614-.8
Ferrari D, Sánchez-Pernaute R*, Lee H, Studer L, Isacson O. Transplanted dopamine neurons derived from primate ES cells preferentially innervate DARPP-32 striatal progenitors. EJN. 2006; 24:1885-96.
Bankiewicz KS, Forsayeth JR, Eberling JL, Sanchez-Pernaute R, Pivirotto P, Bringas J, Herscovitch P, Carson RE, Eckelman WC, Reutter B, Cunningham J. Long-term Clinical Improvement in MPTP-lesioned Primates after Gene Therapy with AAV-hAADC. Mol Ther. 2006; 14:564-70
Mendez I, Sánchez-Pernaute R, Cooper O, Viñuela A, Ferrari D, Bjorklund L, Dagher A, Isacson O. Cell type analysis of fetal dopamine cell suspension transplants in striatum and substantia nigra of patients with Parkinson’s disease. Brain 2005; 128:1498-1510
Sánchez-Pernaute R*, Studer L, Ferrari D, Perrier A, Lee H, Vinuela A, Isacson O. Long-term survival of dopamine neurons derived from parthenogenetic primate embryonic stem cells (Cyno1) in rat and primate striatum. Stem Cells 2005; 23:914-922.
Kim JH, Auerbach JM, Rodriguez-Gomez JA, Velasco I, Gavin D, Lumelsky N, Lee SH, Nguyen JB, Sánchez Pernaute R, Bankiewicz K, McKay R. Dopaminergic midbrain neurons derived from embryonic stem cells function in an animal model of Parkinson's disease. Nature 2002; 418:50-56.
Bjorklund LM, Sánchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IY, McNaught KS, Brownell AL, Jenkins BG, Wahlestedt C, Kim KS, Isacson O. Embryonic stem cells develop into functional dopaminergic neurons after transplantation in a Parkinson rat model. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 2002; 99:2344-2349.
Fontan A*, Rojo A*, Sánchez Pernaute R*, Hernandez I, Lopez I, Castilla C, Sánchez Albisua J, Perez Higueras A, Al-Rashid I, Rabano A, Gonzalo I, Angeles Mena M, Cools A, Eshuis S, Maguire P, Pruim J, Leenders K, Garcia de Yebenes J. Effects of fibroblast growth factor and glial-derived neurotrophic factor on akinesia, F-DOPA uptake and dopamine cells in parkinsonian primates. Parkinsonism Relat Disord 2002; 8:311-323
Isacson O, Bjorklund L, Sanchez-Pernaute R. Parkinson's disease: interpretations of transplantation study are erroneous. Nat Neurosci. 2001;4:553.
Sánchez-Pernaute R, Harvey-White J, Cunnigham J, Bankiewicz KS. Functional effect of adeno-associated virus mediated gene transfer of aromatic L-amino acid decarboxylase into the striatum of 6OHDA-lesioned rats. Mol Ther 2001;4:324-330.
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Sánchez-Pernaute R, Studer L, Bankiewicz KS, Major EO, McKay RDG. In vitro generation and transplantation of precursor-derived human dopamine neurons. J Neurosci Res 2001; 65:284-288.

Functional models of Parkinson Disease:

Sánchez Pernaute R, Wang J-Q, Kuruppu D, Cao L, Tueckmantel W, Kozikowski A, Isacson O, Brownell A-L. Enhanced Binding of Metabotropic Glutamate Receptor Type 5 (mGluR5) PET Tracers in the Brain of Parkinsonian Primates. Neuroimage. 2008 Aug 1;42(1):248-51. Epub 2008 Apr 20.
Viaro R, Sanchez-Pernaute R, Marti M, Trapella C, Isacson O, Morari M.Nociceptin/orphanin FQ receptor blockade attenuates MPTP-induced parkinsonism.Neurobiol Dis. 2008 Jun;30(3):430-8. Epub 2008 Mar 8.
Sánchez Pernaute R*, Jenkins BG, Choi J-K, Chen IYC, Isacson O. In vivo evidence of dopamine receptor sensitization in parkinsonian rodents and primates with L-DOPA induced dyskinesias. Neurobiol Dis 2007;27:220-7.
Sánchez Pernaute R, Brownell AL, Jenkins BG, Isacson O. Insights into Parkinson’s disease models and neurotoxicity using non-invasive imaging. Toxicology and Applied Pharmacology. 2005; 207 (S2): 251-6.
Jenkins BG, Sánchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YI, Isacson O. Mapping dopamine function in primates using pharmacological MRI. J Neurosci 2004; 24:9553-60.
Sánchez-Pernaute R, Ferree A, Cooper O, Yu M, Brownell AL, and Isacson O. Selective COX-2 inhibition prevents progressive dopamine neuron degeneration in a rat model of Parkinson’s Disease. Journal of Neuroinflammation 2004; 1:6-13.
Oiwa Y, Sánchez-Pernaute R, Harvey-White J, Bankiewicz KS. Progressive and extensive dopaminergic degeneration induced by convection-enhanced delivery of 6-hydroxydopamine into the rat striatum: a novel rodent model of Parkinson disease. J Neurosurg 2003;98:136-44.
Brownell AL, Canales K, Chen YI, Jenkins BG, Owen C, Livni E, Yu M, Cicchetti F, Sanchez-Pernaute R, Isacson O. Mapping of brain function after MPTP-induced neurotoxicity in a primate Parkinson's disease model. Neuroimage 2003;20:1064-75.